Il METOTREXATO è davvero il farmaco per “eccellenza”?

Gli obiettivi principali per la gestione dell’Artrite Reumatoide (AR) riguardano il controllo del dolore e la prevenzione/gestione del danno alle articolazioni per evitare che nel lungo termine si possa perdere la funzionalità articolare.

I farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) sono trattamenti di prima linea per controllare i sintomi dell’Artrite Reumatoide e limitare la sua progressione. [ 3 ]

Ad oggi, sono disponibili diversi DMARD; tuttavia, con la reintroduzione del metotrexato (MTX) nei primi anni ’80, quest’ultimo è diventato il farmaco antireumatico modificante la malattia per “eccellenza”. Esso è tra i farmaci che viene maggiormente prescritto per la gestione terapeutica dell’Artrite Reumatoide, poiché, oltre ad avere un’azione rapida, è anche in grado di migliorare lo stato funzionale del paziente nel breve termine (12–18 settimane) [3 5].

Nonostante i suoi notevoli vantaggi, in particolare se combinato ad altri farmaci, ed in generale la sua maggiore efficacia rispetto ad altri DMARD, le risposte farmacologiche e tossicologiche variano notevolmente tra i pazienti; questo implica la necessità di studiare i fattori che possono contribuire a tale variabilità tra i pazienti. [ 3 ] [ 8 ]

Le stime hanno indicato che nel 20–40% dei pazienti, la terapia con il metotrexato viene interrotta a causa di effetti avversi, [ 9 , 10 ] ed è stato dimostrato che vari fattori — compresi quelli individuali del paziente, quelli specifici della malattia e quelli genetici — possono influenzare la tossicità del farmaco.

Pertanto, i soli marcatori clinici potrebbero non essere affidabili per prevedere con precisione la risposta alla terapia con il metotrexato. Ma risultati più interessanti potrebbero essere raggiunti valutando anche i marcatori farmacogenomici.

La farmacogenomica si riferisce allo studio dell’intero genoma [che copre i campi trascrittomico (RNA) e proteomico (proteine)] e dei livelli di espressione dei singoli geni (mRNA) per identificare i fattori genetici che influenzano gli effetti avversi e la tossicità del trattamento con farmaci. [ 11 ]

I ricercatori ritengono che i marcatori farmacogenomici possano offrire una strategia ottimale nell’aiutare a identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di soffrire della tossicità con il metotrexato. Le ragioni alla base del verificarsi di questi eventi avversi da parte del paziente rimangono poco chiare, ma la ricerca su questi problemi ha generato un notevole interesse.

All’interno di un importante studio del 2019 condotto dall’Università di Kyoto sono stati coinvolti 200 pazienti con lo scopo di verificare la tollerabilità dei farmaci nei pazienti affetti da AR.

In questo studio, la monoterapia con DMARD (farmaci antireumatici modificanti la malattia) è stata quella più prescritta per i pazienti con AR e prevedeva l’uso singolo di farmaci come metotrexato, sulfasalazina, idrossiclorochina o leflunomide.

133 dei 200 pazienti (il 66,5%) hanno ricevuto il metotrexato per il trattamento dell’AR. La dose più comune è stata di 7,5 mg a settimana (15%), seguita da 10 mg a settimana (13%). Circa un terzo dei pazienti è stato trattato con sulfasalazina e la dose più ampiamente prescritta è stata di 1.000 mg al giorno (14,5%). L’idrossiclorochina era più comunemente usata della leflunomide, con una differenza del 17%.

Dallo studio è emerso che su un totale di 112 casi si sono avute reazioni avverse, che comprendevano anche gli effetti tossici dei farmaci. La maggior parte degli effetti avversi sono stati associati all’uso del metotrexato, tra cui nausea, vomito, diarrea e dolore epigastrico.

Molti dei geni coinvolti nel metabolismo del metotrexato sono stati studiati per valutare se esiste una correlazione tra le differenze geniche e la tossicità da metrotexato nei pazienti con Artrite Reumatoide. [ 4 ]

La patogenesi dell’AR non è ben compresa e vi sono notevoli sfide nella progettazione di farmaci efficaci per migliorare la sua gestione terapeutica.

Il MTX è sicuramente ancora il farmaco gold standard per approcciare la patologia e svolge ruoli antiproliferativi e antinfiammatori nella terapia. Purtroppo, però, la sua tossicità porta in numerosi casi a dover abbandonare il trattamento. [ 57 , 60 ]

Sebbene i fattori che influenzano la tossicità in MTX sono sempre rimasti poco chiari, negli ultimi anni la medicina ha fatto enormi progressi.

La strategia più utilizzata sinora è stata quella “collettiva”, ovvero quella che prevede di raggruppare e classificare le malattie per i loro tratti comuni, permettendo di utilizzare così lo stesso approccio terapeutico per patologie simili, indipendentemente dalle caratteristiche del singolo paziente.

L’approccio “collettivo”, finora preferito in ambito medico, si contrappone al più nuovo e sempre più interessante approccio “personalizzato”. Quest’ultimo si inserisce nell’ambito della “medicina di precisione”, un insieme di terapie mirate a risolvere i problemi del paziente sulla base del suo profilo clinico e genomico: non sempre due pazienti diversi rispondono ad un determinato farmaco nello stesso modo.

L’Artrite Reumatoide presenta una serie di caratteristiche che la rendono particolarmente appetibile per l’applicazione della medicina personalizzata: nonostante la patologia si manifesti con caratteristiche cliniche comuni, ossia uno stato infiammatorio cronico che colpisce soprattutto le articolazioni, essa risulta essere nella fattispecie parecchio eterogenea. Questo vuol dire che i pazienti mostrano molte volte differenze genomiche e molecolari che possono influenzare la risposta ad uno o più farmaci; comprendere ed analizzare queste differenze potrebbe rivoluzionare il trattamento dell’Artrite Reumatoide.

References:

[3] Owen SA, Lunt M, Bowes J, et al. Polimorfismi del gene MTHFR ed esito del trattamento con metotrexato in pazienti con artrite reumatoide: analisi dei polimorfismi chiave e meta-analisi dei polimorfismi C677T e A1298C . Pharmacogenomics J 2013; 13 : 137–47.

[5] Lee YH, Bae SC, Song GG. Associazione del polimorfismo ABCB1 C3435T con reattività e tossicità dei DMARD nell’artrite reumatoide: una meta-analisi . Z Rheumatol 2016; 75 : 707–15.

[8] Jekic B, Lukovic L, Bunjevacki V, et al. Associazione del genotipo TYMS 3G / 3G con scarsa risposta e genotipo GGH 354GG con la tossicità del midollo osseo del metotrexato nei pazienti con AR . Eur J Clin Pharmacol 2013; 69 : 377–83.

[9] Świerkot J, Ślęzak R, Karpiński P, et al. Associazioni tra polimorfismi a singolo nucleotide dei geni RFC-1, GGH, MTHFR, TYMS e TCII e l’efficacia e la tossicità del trattamento con metotrexato in pazienti con artrite reumatoide . Pol Arch Med Wewn 2015; 125 : 152–61.[10] Samara SA, Irshaid YM, Mustafa KN. Associazione dei polimorfismi MDR1 C3435T e RFC1 G80A con tossicità e risposta da metotrexato nei pazienti con artrite reumatoide giordana . Int J Clin Pharmacol Ther 2014; 52 : 746–55.

[11] Saleh MM, Irshaid YM, Mustafa KN. Frequenze dei genotipi di metilene tetraidrofolato reduttasi: associazione con tossicità e risposta al metotrexato nei pazienti con artrite reumatoide . Int J Clin Pharmacol Ther 2015; 53 : 154–62.

[57] Zhu H, Deng FY, Mo XB, et al. Farmacogenetica e farmacogenomica per la reattività dell’artrite reumatoide al trattamento con metotrexato: l’aggiornamento del 2013 . Farmacogenomica 2014; 15 : 551–66.

[60] Ranganathan P. Un aggiornamento sulla farmacogenetica del metotrexato nell’artrite reumatoide . Pharmacogenomics 2008; 9 : 439–51.